Масляная кислота (бутират)

Масляная кислота является природной жирной кислотой с короткой цепочкой, которая образуется в толстом кишечнике в результате активности кишечной микрофлоры, ферментирующей пищевые волокна и неперевариваемые углеводы (8, 114).

У здоровых людей кишечная продукция масляной кислоты достигает 5 г/день, демонстрируя значительное снижение концентрации от слепой кишки до нисходящей ободочной кишки (8,103).

Основная функция масляной кислоты – это снабжение колоноцитов энергией для улучшения метаболизма, контроля нормального развития клетки и усиления защитной роли в отношении заболеваний толстого кишечника (8, 9, 40, 90, 127).

В эпителиальных клетках бутират быстро усваивается и метаболизируется в митохондриях до СО2 и ацетил-КоА, что представляет собой ключевой этап окислительного метаболического пути (8, 9, 79, 109, 110).

Кроме своей функции исходного поставщика энергии и регулятора метаболизма для нормальных колоноцитов, масляная кислота также казывает важные благоприятные эффекты в воспалительных процессах толстого кишечника (1–7, 26, 28, 36, 45, 46, 52, 53, 58, 60, 82–84, 112). Эти эффекты обусловлены множественным механизмом, действующим на уровне слизистой оболочки и включающим:

  • восстановление функции эпителиального барьера (80, 85);
  • увеличение синтеза муцина и белков (63, 69, 70, 78);
  • снижение секреции провоспалительных медиаторов, таких как ФНО-, оксид азота, гамма-интерферон, ИЛ-2, ИЛ-12 (46, 49, 66, 98);
  • повышение высвобождения противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из моноцитов (98);
  • ингибирование адгезии эндотелиальных лейкоцитов посредством модуляции экспрессии ФМА-1 и МАСЭ-1 (48, 102, 108)
  • активацию макрофагального NF-kB (54–56).

Бутират, но не прочие короткоцепочечные жирные кислоты, также значительно уменьшает гамма-интерферон индуцируемое высвобождение белка-10 в субэпителиальных миофибробластах кишечника человека (116).

Важность роли бутирата как мощного регулятора гомеостаза толстой кишки (67) подтверждается тем, что масляная кислота снижает кишечную продукцию СЛК-зависимого ИЛ-8 (64) и снижает кишечную экспрессию Toll-подобного рецептора 4, который считается важным компонентом врожденного иммунитета и который, при избыточной продукции, приводит к проявлению воспалительных заболеваний кишечника (64, 65).

Масляная кислота также контролирует патологический рост колоноцитов (32, 33, 41, 76, 79), тормозя их репликации и стимулируя апоптоз (9, 23, 29, 30, 41, 51, 61, 72, 73, 99).

Исследования in vitro показали, что масляная кислота усиливает проапоптотическое действие ФНО (42, 50), ингибирует СОХ-2 активность опухолевых клеток (34) и обладает способностью репрессировать генную экспрессию MUC-1 и MUC-2 в раковых клетках (31, 68).

Масляная кислота также активно вовлечена в процесс абсорбции воды и электролитов (8, 35, 45, 62, 81, 91, 92), таким образом регулируя объем стула и моторику кишечника.

Биологические эффекты масляной кислоты и инулина

Биологическая важность масляной кислоты как основного фактора кишечного гомеостаза человека демонстрируется тем фактом, что многие заболевания кишечника, включая воспалительные заболевания кишечника, нарушения его моторики и функций, а также опухоли толстой кишки, часто сопровождаются сниженной концентрацией масляной кислоты в толстой кишке (8, 9, 25, 40, 74, 75).

Более того, было сделано наблюдение, что препараты, препятствующие окислению масляной кислоты и тем самым увеличивающие ее концентрацию в толстом кишечнике, являются эффективными в лечении воспалительных заболеваний кишечника (44). По этим причинам восстановление достаточного количества масляной кислоты в толстой кишке рассматривается как эффективный способ поддержания гомеостаза и эубиоза толстой кишки, а также как метод профилактики заболеваний толстой кишки (1–7, 10–13, 26, 28, 36, 40, 47, 57, 77, 125).

К настоящему времени накоплены научные данные, указывающие на роль масляной кислоты при различных заболеваниях толстой кишки.

Воспалительные заболевания кишечника – было показано, что местное введение масляной кислоты и ее солей эффективно при реконструкции экспериментального колита у животных (45, 82–84). Было показано, что бутират способен улучшать клинический исход также у пациентов, страдающих от язвенного колита (1–7, 52, 53, 59, 122, 126), болезни Крона (112), радиационного колита (111, 124) и паучита (6), инфекционного колита (6,8).

Функциональные нарушения кишечника – масляная кислота является важным регулятором кишечной абсорбции воды и электролитов (8, 35, 45, 62, 81, 91, 92), и ее пониженный синтез играет важную роль, в том числе в вызванной антибиотиками диарее (40, 94). Следовательно, применение масляной кислоты может быть эффективно в лечении диареи: диареи, вызванной приемом антибиотиков, диарее путешественников и других диарейных синдромах. Имеются клинические доказательства, что масляная кислота также вызывает выраженное уменьшение вздутия и диареи, cвязанных с антибиотикотерапией Helicobacter pylori (115). Масляная кислота также вносит вклад в контроль перфузии

и моторики толстого кишечника (8, 96, 97). Данные эффекты подтверж дают ее использование при синдроме раздраженной толстой кишки (121), который функционально характеризуется нарушением моторики, а клинически болевым синдромом, вздутием и запором или диареей.

Полипоз толстого кишечника и колоректальный рак – масляная кислота является ключевым регулятором, контролирующим пролиферативные процессы эпителия толстой кишки и вовлечена в контроль процессов неопластической трансформации колоноцитов (9, 79). Известно, что в процессе раковой трансформации клетки проходят путь от аэробного дыхательного цикла до анаэробного цикла, теряя часть своей способности к окислению, и таким образом повышенное содержание масляной кислоты внутри клетки образует подходящий проапоптотический сигнал для опухолевых клеток (9, 15, 16). Защитный эффект масляной кислоты в отношении развития полипоза толстой кишки и колоректального рака хорошо подтвержден «in vivo» и «in vitro» (8–16, 24, 25, 72, 119); он коррелирует с более низкой концентрацией бутирата, обнаруженной у пациентов с полипозным раком толстой кишки по сравнению со здоровыми субъектами (74, 75).

Многие исследования также подтвердили, что масляная кислота, кроме предотвращения опухолевой дегенерации нормальных колоноцитов, защищает клетки эпителия от повреждающего действия канцерогенов (9–11). На клетки опухолей кишечника бутират оказывает массу эффектов (120), вызывая торможение клеточного роста и репликации, восстановление апоптоза, промотирование дифференциации клеток и торможение недифференцированных клеток (32, 33, 41, 95, 100, 101). На молекулярном уровне бутират функционирует как мощный ингибитор гистоновой деацетилазы (HDAC) и как активатор генов р21 и р53 (32, 33, 86–88, 93), так что остановка клеточного цикла может быть вызвана накоплением ацетилированных гистонов в клеточном хроматине (86) и сопутствующей повышенной экспрессией генов р21 и р53 (86, 89, 93, 117). Профилактические эффекты бутирата в отношении колоректального рака могут также быть опосредованы усилением сигнала ТФР-β и его супрессивной функцией в доброкачественных эпителиальных клетках (118). Бутират также является мощным активатором кислой сфингомиелиназы (103), что приводит к продукции хорошо изученных антипролиферативных веществ, таких как керамид и сфингозин (104–106). Совместная инкубация бутирата и месалазина вызывала аддитивные эффекты в отношении ингибиции клеточного роста и индукции апоптоза в клетках Сасо-2; эти эффекты были связаны с увеличением активности каспазы-3, расщепления PARP и каспазы-8, при одновременном снижении экспрессии Xiap и Survivin (128).

Противоопухолевая активность масляной кислоты представляет собой особенный интерес, так как она относится к эндогенным веществам, физиологически синтезируемым некоторыми видами бактерий толстой кишки. Тем не менее, простое пероральное введение стандартных лекарственных форм, содержащих масляную кислоту, неспособно повысить ее концентрацию в толстом кишечнике, так как масляная кислота быстро и полностью абсорбируется в желудке и тонком кишечнике и не может достичь толстого кишечника в нужной и эффективной дозе (8).

Неэффективность нетаргетированных препаратов была показана у животных (85), а также подтверждается клиническими исследованиями, которые показали, что ректальное введение масляной кислоты с помощью клизм было эффективным лишь при дистальном язвенном колите (1–7, 52, 53, 122), в то время как пероральное введение масляной кислоты по описанным выше причинам не оказывало эффекта (28).

Решением в данном случае является использование специальной технологии доставки масляной кислоты непосредственно в толстую кишку, которая позволяла бы создать эффективную концентрацию масляной кислоты на протяжении всей толстой кишки.

Примечание: Список научных публикаций, ссылки на которые размещены на этой странице приводится в обзоре Роль масляной кислоты и инулина в регуляции гомеостаза толстой кишки.

VKLiveJournalGoogle BookmarksShare

Комментарии запрещены.